Anne Heche a débuté sa carrière à 12 ans comme choriste dans un café-théâtre. Découverte à 15 ans par un découvreur de talent alors qu'elle jouait en amateur au théâtre de son lycée, elle refusa d'abord un engagement dans la série As the World Turns afin de rester soutenir sa famille. Finalement à 17 ans, après l'obtention de son diplôme, elle partit pour New York pour jouer dans Another World le rôle des deux jumelles Vicki Hudson Frame et Marley McKinnon. Ses performances pendant 4 années dans la série lui valurent un Daytime Emmy Award en 1991.

Elle quitta la série en 1991 pour se lancer dans le cinéma. Elle joua dans Mariage ou célibat (Walking and Talking) en 1996, puis dans La Jurée (The Juror) aux côtés de Demi Moore. Mais c'est le rôle de l'épouse de Johnny Depp dans Donnie Brasco qui lui attira les louanges de la critique. On la retrouva ensuite dans Volcano aux côtés de Tommy Lee Jones, puis sa performance dans le film de Barry Levinson Des hommes d'influence (Wag the Dog) avec Robert De Niro et Dustin Hoffman lui valut le National Board of Review Award pour le meilleur second rôle féminin. Elle tourna ensuite successivement dans 6 jours, 7 nuits avec Harrison Ford, Psycho (avec Vince Vaughn et Julianne Moore, remake du célèbre film d'Alfred Hitchcock), sans oublier Loin du paradis (Return to Paradise) où elle retrouva Vince Vaughn dans une nouvelle version du film français Force majeure et également John Q aux côtés de Denzel Washington.

Elle choisit dès lors des engagements qui lui permettent de concilier ces différents rôles avec son métier d'actrice. Elle fit d'abord ses débuts à Broadway en 2002 dans Proof, le drame écrit par David Auburn, crédité d'un Tony Award. Elle reçut les éloges des critiques de théâtre et la pièce resta dans les annales récentes parmi celles ayant eu la plus longue durée de vie, hors comédie musicale. Elle récidiva en 2004 aux côtés d'Alec Baldwin, avec une reprise de la comédie Twentieth Century dans le rôle de Lily Garland, initialement créé au cinéma par Carole Lombard en 1934. Sa prestation lui valut une nomination pour les Tony Awards.

Elle ne s'arrêta pas pour autant de tourner dans plusieurs films. Tout d'abord un long métrage, Birth, aux côtés de Nicole Kidman et de Lauren Bacall. Ensuite un certain nombre de téléfilms, dont Le Choix de Gracie (Gracie's Choice) avec Kristen Bell. Son interprétation d'une mère abusive et droguée lui a valu en 2004 une nomination aux Emmy Awards. On la retrouve en 2005 dans The Dead Will Tell, un film à suspense dans le domaine du paranormal qu'elle a elle-même produit. À la fin 2005, on la voit dans Silver Bell, un conte de Noël où elle joue le rôle de Catherine O'Meara, une conservatrice de musée qui devient le mentor d'un adolescent en fugue après une dispute avec son père. Début 2006, elle apparaît sur le petit écran dans Fatal Desire, un drame inspiré d'une histoire vraie au sujet du premier meurtre lié à l'Internet aux États-Unis.

Par le passé, on l'a souvent retrouvée en tant qu'invitée vedette dans différentes séries télévisées. Tout d'abord dans Ally McBeal en 2001, dans laquelle elle jouait le rôle de Melanie West, une jeune femme sympathique et amusante atteinte du syndrome de La Tourette. Plus récemment en 2004 on l'a retrouvée dans la série familiale Everwood, où elle interprétait le rôle d’Amanda Hayes, celle par qui le scandale arrive ; puis en 2005 dans Nip/Tuck, série sur le thème de la chirurgie esthétique où elle a eu le visage complètement transformé pour les besoins du rôle.

Depuis plusieurs années Anne Heche espérait obtenir sa propre série télévisée sur une grande chaîne américaine. C'est chose faite depuis le printemps 2006. En effet, l'épisode pilote qu'elle a tourné au début de l'année a été retenu par les dirigeants de la chaîne ABC. Dans la nouvelle série, s'intitulant Men in Trees, elle joue le rôle d'une conseillère en relation qui, après avoir appris que son fiancé la trompait, se retrouve bloquée dans une petite ville en Alaska remplie d'hommes célibataires.