Son premier grand succès au cinéma est le film Mariages ! de Valérie Guignabodet en 2004. Brice de Nice, l'adaptation au cinéma du personnage d'un de ses sketchs avec les Nous C Nous, sorti en 2005, est un succès au box-office et devient très populaire dans les cours d'école où la fameuse expression J't'ai cassé devient à la mode. Des goodies tels que jeu vidéo et sonnerie de téléphone portable se sont échangés par milliers. Il obtient une nomination au César du meilleur acteur en 2007 suite à sa prestation dans le film OSS 117 : Le Caire, nid d'espions. La suite, OSS 117 : Rio ne répond plus, est sortie en 2009.

Acteur touchant à tous les registres, il endosse des rôles à contre-emploi dans Contre-enquête et 99 francs où il joue un publicitaire désabusé et dépressif dans l'adaptation du livre de Frédéric Beigbeder, 99 F.

En 2007, il devient producteur et réalisateur avec la série de programmes courts Palizzi proposée sur la chaîne 13ème rue avec dans le rôle principal Arsène Mosca. Devant le succès de la série, un film adapté du pilote de la série va être tourné.

En 2008, il joue aux côtés de Jean-Paul Belmondo auquel il est souvent comparé dans Un homme et son chien de Francis Huster. En 2009, il incarne Lucky Luke dans le film du même nom de James Huth, aux côtés d'Alexandra Lamy, Sylvie Testud, Michaël Youn et Daniel Prevost.

En 2010, il incarne Charles Faulque dans Le Bruit des glaçons de Bertrand Blier, aux côtés d'Albert Dupontel, Anne Alvaro, Myriam Boyer et Audrey Dana. D'après le Figaro, il est l'acteur français le mieux payé en 2009 avec des revenus estimés à 4.4 millions d'euros.