Randy Quaid est repéré par Peter Bogdanovitch alors qu'il est étudiant en Art dramatique à l'université de Houston. Ce dernier lui permet de faire sa première apparition dans La Cible (1968) et son premier grand rôle dans La Dernière Séance (1971). Quaid et Bogdanovitch collaborent sur trois autres films : On s'fait la Valise doc ? (1972), La Barbe à papa (1973) puis dans Texasville (1994). Pour son interprétation du marin cleptomane qu'il incarne face à Jack Nicholson dans La Dernière Corvée (1973), il est nommé à l'Oscar du meilleur second rôle.

Parallèlement au cinéma, Randy Quaid tourne dans beaucoup de séries, téléfilms et émissions télévisées dont le célèbre «Saturday Night Live». Nullement enfermé dans un genre particulier, Randy Quaid se distingue dans plusieurs types de films. Dans le western Missouri Breaks (1976), il retrouve Jack Nicholson et joue aux côtés de Marlon Brando. Pour le drame Midnight Express d' Alan Parker (1978), l'acteur incarne un détenu des prisons inhumaines de Turquie. Il revient au genre comique en interprétant le cousin Eddie dans Bonjour les Vacances (1984) du maître de la comédie américaine, Harold Ramis. Le comédien tourne sous la direction de Robert Altman dans le drame Fool for Love (1986) dans lequel il est le demi-frère et ex-petit ami de Kim Basinger. Il incarne ensuite Russell Casse, le père de famille alcoolique et patriote d' Independence Day (1996).

Randy Quaid est à l'affiche de deux films en 2005 : Le Secret de Brokeback Mountain d' Ang Lee, dans lequel il est le propriétaire de ranch qui engage les deux jeunes hommes ; puis il joue dans Faux Amis de Harold Ramis qui s'essaie au film noir. En 2007, Randy Quaid interprète le rôle du roi Carlos IV dans Les Fantômes de Goya de Milos Forman.