Rob Reiner est un enfant de la balle : fils du comique  Carl Reiner, le futur réalisateur accède très jeune au monde du spectacle et y occupe une place de spectateur privilégié, qu'il saura mettre à profit.

C'est d'ailleurs son père qui lui offre son premier rôle sur grand écran en 1967 dans la comédie  Enter Laughing. Il n'en est pourtant pas à sa première expérience, puisque le jeune homme a déjà touché avec un certain succès au théâtre dès le milieu de ses études à l'université de Californie. Il enchaine alors les rôles sur scène, dans des émissions télévisuelles, et dans des séries, comme  « All in the family », grâce à laquelle il accède à une certaine notoriété.

Mais si l'acteur ne rechignera jamais à faire des apparitions dans des films ou des séries, c'est la mise en scène qui intéresse le personnage, et son premier essai,  Spinal Tap, dans lequel il joue aussi, est suffisamment concluant pour lui permettre de lancer sa carrière. Il construit autour d'un groupe de fictif une satire hilarante et culte du milieu du Rock, qui prend la forme d'un faux documentaire.

Ce film annonce une carrière éclectique, Rob Reiner s'illustrant aussi bien dans l'adaptation de  Stephen King ( Stand by me,  Misery), que dans la comédie romantique ( Quand Harry rencontre Sally).

Après une autre comédie, Garçon choc pour nana chic, qui témoigne d'un talent de découvreur d'acteur, puisque c'est un des premiers rôles du jeune John Cusack, le réalisateur signe une série de films appelés à devenir culte. Il réalise d'abord Stand by me, qui met en scène la quête de quatre pré-adolescents de Castel Rock, à la recherche d'un cadavre.

La présence du jeune River Phoenix, couplée à l'histoire adaptée d'une nouvelle semi-autobiographique de Stephen King, fait de ce film pour certains critiques et spectateurs l'équivalent d' American Graffiti pour les années 80. Changement de cap avec Princess Bride l'année suivante, conte semi-parodique et hommage fantastique aux films de cape et d’épée destinés à toute la famille.

Il met en scène en 1989, avec encore plus de succès, la comédie romantique Quand Harry rencontre Sally..., considéré par les amateurs comme le fleuron indépassable du genre. Toujours plus éclectique, le réalisateur revient vers l'univers de Stephen King, en adaptant un roman plus directement horrifique avec Misery, qui raconte la rencontre entre un écrivain cloîtré et une fan un peu trop zélée.