En 1985, vivant alors de petits boulots, Snipes auditionne pour le film Wildcats de Warner Bros, avec Goldie Hawn, et arrive à y obtenir un rôle. Il enchaîne en apparaissant dans la version longue du clip Bad en tant que chef du gang rival de celui de Michael Jackson puis dans le film Streets of Gold où il est remarqué par Spike Lee.

Il renonce cependant au rôle que celui-ci lui propose dans Do the Right Thing pour préférer un rôle plus important dans Major League suivi par plusieurs succès au box-office. Le rendez-vous avec Lee n'est cependant que reporté, Snipes se rattrapant ensuite en tenant le rôle du saxophoniste de jazz Shadow Handerson dans Mo' Better Blues puis surtout le rôle principal du drame romantique Jungle Fever.

Bien qu'apparaissant dans de nombreux films d'actions, Snipes fait aussi dans la comédie avec Les blancs ne savent pas sauter, le drame The Waterdance, et ose même apparaître en drag queen à côté de Patrick Swayze et John Leguizamo) dans le film de 1995 Extravagances. 1998 est un sommet dans sa carrière avec la sortie de Blade qui ramène plus de 150 millions de dollars de recette, son étoile sur le Hollywood Walk of Fame, et un doctorat honoraire décerné par son ancienne université Purchase.

En tant que producteur Snipes s'engage en produisant à travers sa société Black Dot Media, filiale spécialisée de Amen Ra Films, des documentaires sur des intellectuels africains et afro-caraïbéens ; le premier consacré à John Henrik Clarke sera acclamé par le festival Sundance et recevra le grand prix du Urbanworld Film Festival de New York. Le résultat financier ne sera lui visiblement pas à la hauteur car Black Dot Media va être assez rapidement arrêté.

En produisant pour le câble un documentaire sur les arts martiaux au vingtième siècle, The First Tribute to the Martial Arts Masters of the 20th Century, Wesley trouve cependant un bien meilleur succès populaire, ce documentaire recevant les meilleurs taux d'audience jamais obtenus pour une émission spécialement produite pour le câble.